Классификация адренорецепторов

Первые исследования по изучению механизмов действия катехоламинов (КА) проводились под руководством R.P. Ahlquist, который в 1948 г. обнаружил существование 2 типов адренорецепторов (АР) — ос и Р, различающихся по чувствительности к медиаторам — адреналину и норадреналину. В дальнейшем были выявлены субпопуляции АР (α1 и α2, β1 и β2), по-разному представленные в органах и тканях и опосредующие различные эффекты симпатической стимуляции.

β1-АР расположены преимущественно в сердце, юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) почек, цилиарном теле глаза (табл. 1). Их активация приводит, соответственно, к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, повышению автоматизма и ускорению проведения импульсов по проводящей системе сердца, увеличению продукции ренина и секреции внутриглазной жидкости.

β2-АР преобладают в гладкой мускулатуре бронхов и сосудов, матке, клетках инсулярного аппарата поджелудочной железы, скелетных мышцах. Некоторые из них ответственны за регуляцию ряда метаболических процессов и электролитный обмен (табл. 1). Стимуляция β2-АР сопровождается расширением бронхов и периферических сосудов, расслаблением мускулатуры матки, увеличением секреции инсулина, повышением сократимости скелетных мышц.

Взаимодействие медиаторов с расположенными на клеточной мембране Р-АР приводит к активации аденилатциклазы и усилению синтеза циклического АМФ (цАМФ), который рассматривается в качестве внутриклеточного медиатора, опосредующего эффекты КА на исполнительные органы. Активация аденилатциклазы происходит с участием регуляторного G-протеина стимуляторного типа. Увеличение продукции цАМФ в кардиомиоцитах сопровождается активацией протеинкиназы А, это приводит к фосфорилированию рецептор-зависимых кальциевых каналов и усилению тока ионов Са внутрь клетки, высвобождению их из саркоплазматического ретикулума и повышению концентрации в цитозоле. В результате возрастает частота сердечных сокращений (ЧСС) и сократимость миокарда, увеличивается проводимость. Одновременно активируется обратный захват ионов Са, что приводит к ускорению расслабления миокарда.

Известно, что ни один орган или ткань не содержат только одну субпопуляцию β-АР. Кроме того, количество и соотношение их нестабильно и зависит от многих факторов. Плотность β-АР рецепторов уменьшается с возрастом, при использовании β-агонистов и, наоборот, увеличивается при длительном применении β2-блокаторов (ББ). В норме регуляция ЧСС и сократительной способности миокарда осуществляется преимущественно через β1-АР, в то же время в условиях стресса возрастает активность β2-АР. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) также отмечается уменьшение количества β1-АР в сердце с относительным увеличением доли β2 -АР.

Таблица 1. Преимущественная локализация и функции β-адренорецепторов

Локализация	Физиологический эффект
β1АР
Сердце	↑ Силы сердечных сокращений ↑ ЧСС ↑ Возбудимости и проводимости в миокарде
Почки	↑ Секреции ренина ЮГА
Цилиарное тело глаза	↑Продукции внутриглазной жидкости
β2АР
Артериолы	Дилатация
Бронхи	Дилатация
Матка	Расслабление мускулатуры
Пресинаптические норадренергические окончания	↑ Высвобождения норадреналина
Р-клетки поджелудочной железы	↑ Высвобождения инсулина
Скелетная мускулатура	↑ Сократимость скелетной мускулатуры
Печень, скелетная мускулатура	Гликогенолиз
Различные клетки	↑ Тока ионов калия внутрь клетки
β3-АР
Клетки жировой ткани	Липолиз

Классификация адренорецепторов, их локализация и функциональная значимость. Механизмы изменения функции органов при стимуляции адренорецепторов различных типов

Адренорецепторы —рецепторы к адренэргическим веществам.Все адренорецепторы относятся к GPCR.Реагируют на адреналини норадреналин.Различают несколько групп рецепторов,которые различаются по опосредуемымэффектам, локализации, а такжеаффинитету кразличным веществам: α1-,α2-,β1-,β2,β3-адренорецепторы.

α1-и β1-рецепторылокализуются в основном на постсинаптическихмембранах и реагируют на действиенорадреналина, выделяющегося из нервныхокончаний постганглионарных нейроновсимпатического отдела.

α2-и β2-рецепторыявляются внесинаптическими, а такжеимеются на пресинаптической мембранетех же нейронов. На α2-рецепторыдействуют как эпинефрин, так и норэпинефрин.β2-рецепторычувствительны в основном к эпинефрину.

На α2-рецепторыпресинаптической мембраны норадреналиндействует по принципу отрицательнойобратной связи -ингибирует собственное выделение. Придействии эпинефрина на β2-адренорецепторыпресинаптической мембраны выделениенорадреналина усиливается.

Посколькуэпинефрин выделяется из мозгового слоянадпочечников под действием норадреналина,возникает петля положительнойобратной связи.

Краткоохарактеризовать значение рецепторовможно следующим образом:

α1 —локализуются в артериолах,стимуляция приводит к спазму артериол,повышению давления, снижению сосудистойпроницаемости и уменьшению эксудативноговоспаления.

α2 —главным образом пресинаптическиерецепторы, являются «петлёй обратнойотрицательной связи» для адренэргическойсистемы, их стимуляция ведёт к снижениюартериального давления.

β1 —локализуются в сердце,стимуляция приводит к увеличению частотыи силы сердечных сокращений, кроме того,приводит к повышению потребностимиокарда в кислороде и повышениюартериального давления. Также локализуютсяв почках,являясь рецепторами юкстагломерулярногоаппарата.

β2 —локализуются в бронхиолах,стимуляция вызывает расширение бронхиоли снятие бронхоспазма. Эти же рецепторынаходятся на клетках печени,воздействие на них гормонавызывает гликогенолиз ивыход глюкозы в кровь.

Механизмдействия адренергических рецепторов.Эпинефрин и норадреналин являютсялигандами для адренергических рецепторовα1,α2илиβ. С α1-адренергическимрецептором связывается α-субъединицаGq,что приводит к повышению внутриклеточнойконцентрации ионов кальция и, например,к сокращению гладкой мускулатуры.

Сα2-адренергическимрецептором α2 связываетсяα-субъединица Gi,что приводит к снижению концентрациицАМФ или, например, к сокращению гладкоймускулатуры.

С β-рецептором связываетсяα-субъединица Gs,что приводит к повышению внутриклеточнойконцентрации цАМФ и, например, к сокращениюсердечной мускулатуры, расслаблениюгладкой мускулатуры и гликогенолизу.

Адреномиметические средства прямого действия. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика отдельных препаратов. Применение

Адреномиметическиесредства (адреномиметики) — вещества,действующие подобно адреналину. Подвлиянием адреномиметических средствпроисходитвозбуждение адренорецепторов— биохимических систем, реагирующих смедиаторами симпатической системы (см.Медиаторы). Различают α- и β-адренорецепторы.

При возбуждении α-адренорецепторовпроисходит сужение сосудов, расширениезрачка, сокращение селезенки; привозбуждении β-адренорецепторов —учащение и усиление сокращений сердца,расширениебронхов,расширение сосудов и другие эффекты.Помеханизму действия адреномиметическиесредства подразделяются на веществапрямого и непрямого действия.

Кадреномиметическим средствам прямогодействия, непосредственно действующимна адренорецепторы, относятся, кромеадреналина (см.), норадреналин (см.),мезатон (см.), фетанол (см.), изадрин(см.),нафтизин (см.). К адреномиметическимсредствам непрямого действия —эфедрин (см.)и фенамин (см.

);под влиянием этих веществ из адренергическихнервных окончаний выделяется норадреналин,который и возбуждает адренорецепторы.Различные адреномиметические средстваоказывают неодинаковое влияние на α- иβ-адренорецепторы. Например, норадреналини мезатон возбуждают преимущественноα-адренорецепторы.

В результате нарядус сильным сосудосуживающим действиеми повышением артериального давленияони относительно слабо влияют на сердце ибронхи. Изадрин возбуждает преимущественноβ-адренорецепторы, под его влияниемобычно расширяются сосуды, резкорасширяются бронхи, учащаются иусиливаются сокращениясердца.

Адреналин возбуждаетα- и β-адренорецепторы приблизительнов равной мере. При таком условиипреобладает сужение сосудов. Отмечаетсятакже сильное учащение и усилениесердцебиений, расширение бронхов.Выраженнымвозбуждающим действием на центральнуюнервную систему обладают эфедрин ифенамин.

Они вызывают психическоевозбуждение, понижаютаппетит,оказывают пробуждающее действие приотравлении наркотическими и снотворнымисредствами.Адреномиметическиесредства широко применяютсякак сосудосуживающиесредства.

Они назначаются для повышения артериальногодавления при шоковых состояниях,коллапсе, гипотонической болезни; длясужения сосудов и уменьшения воспалительныхявлений при насморке,конъюнктивитах и т. п.; местно дляостановки кровотечений. Адреномиметическиесредства добавляют канестезирующимсредствам дляудлинения их действия.

Типы адренорецепторов и их эффекты

Биологические эффекты адреналина и норадреналина реализуются через девять разных адренорецепторов (α1A,B,D, α2A,B,C, β1, β2, β3). В настоящее время клиническое значение имеет лишь классификация на α1-, α2-, β1- и β2-рецепторы. Агонисты адренорецепторов используются по различным показаниям.

а) Влияние на гладкие мышцы. Противоположное влияние негладкие мышцы при активации α- и β-адренорецепторов обусловлено разницей в передаче сигнала. Стимуляция α1-рецепторов приводит к активации фосфолипазы С через белки Gq/11, с последующей продукцией внутриклеточного посредника инозитолтрифосфата (IP3) и повышением внутриклеточного высвобождения ионов Са2+.

Совместно с белком кальмодулином Са2+ активирует киназу легкой цепи миозина, что приводит к повышению тонуса гладких мышц за счет фосфорилирования сократительного белка миозина (вазоконстрикция). α2-адренорецепторы также могут вызывать сокращение гладкомышечных клеток путем активации фосфолипазы С через βγ-субъединицы белков Gi.

цАМФ ингибирует активацию киназы легкой цепи миозина. С помощью стимулирующих белков G (Gs) β2-рецепторы вызывают повышение продукции цАМФ (вазодилатация).

Дальнейшее ингибирование киназы легкой цепи миозина приводит к расслаблению гладкомышечных клеток.

б) Вазоконстрикция и вазодилатация. Вазоконстрикция при местном введении α-симпатомиметиков может использоваться при инфильтрационной анестезии или для снятия заложенности носа (нафазолин, тетрагидрозолин, ксилометазолин).

Системное введение адреналина важно для повышения АД при купировании анафилактического шока и остановки сердца. Антагонисты α1-адренорецепторов используются при лечении гипертензии и доброкачественной гиперплазии простаты.

в) Бронходилатация. Бронходилатация в результате стимуляции β2-адренорецепторов занимает основное место в лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

С этой целью β2-агонисты обычно вводятся инфляционно; предпочтительными являются препараты с низкой пероральной биодоступностью и низким риском системных нежелательных реакций (фенотерол, сальбутамол, тербуталин).

г) Токолитическое действие. Расслабляющее действие на миометрий агонистов β2-адренорецепторов, например фенотерола, можно использовать для профилактики преждевременных родов.

β2-вазодилатация у матери с неизбежным падением системного АД вызывает рефлекторную тахикардию, которая также частично связана с β1-стимулирующим действием этих препаратов.

Более длительная стимуляция β2-рецепторов токолитическими средствами приводит к снижению их эффективности, при этом возникает необходимость в повышении дозы (десенситизация рецепторов).

д) Стимуляция сердечной деятельности. При стимуляции β-рецепторов и, следовательно, образования цАМФ катехоламины усиливают все сердечные функции, в т. ч.

ударный объем (положительный инотропный эффект), скорость сокращения кардиомиоцитов, частоту импульсов, генерируемых синоатриальным узлом (положительный хронотропный эффект), скорость проведения (дромотропный эффект) и возбудимость (батмотропный эффект).

В волокнах пейсмекеров активируются цАМФ-зависимые каналы (пейсмекерные каналы), что приводит к ускорению диастолической деполяризации и более быстрому достижению порога возбуждения для потенциала действия. цАМФ активирует про-теинкиназу А, которая фосфорилирует различные белки-переносчики Са2+.

С помощью такого механизма ускоряется сокращение кардиомиоцитов за счет вхождения большего количества Са2+ в клетку из внеклеточного пространства через Са2+-каналы L-типа и усиливается высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума (через рецепторы рианодина, RyR). Ускоренное расслабление кардиомиоцитов происходит в результате фосфорилирования тропонина и фосфоламбана (уменьшение ингибирующего эффекта Са2+-АТФазы).

При острой сердечной недостаточности или остановке сердца β-симпатомиметики используются в качестве средства неотложной помощи с коротким периодом действия. Они не показаны при хронической сердечной недостаточности.

е) Метаболические эффекты.

β1-рецепторы через цАМФ и α1-рецепторы через сигнальные метаболические пути Gq/11 ускоряют превращение гликогена в глюкозу (гликогенолиз) (А) как в печени, так и в скелетных мышцах.

Из печени глюкоза высвобождается в кровь. В жировой ткани триглицериды гидролизируются до жирных кислот [липолиз, опосредованный β2- и β3-рецепторами), которые затем попадают в кровь.

ж) Снижение чувствительности рецепторов. Длительная стимуляция агонистом активирует клеточные процессы, приводящие к уменьшению сигнала от рецепторов (десенситизация).

Через несколько секунд после активации рецептора стимулируются киназы(протеинкиназа А, киназы парного рецептора белка G, GPCR).

Они фосфорилируют внутриклеточные участки рецепторов, что приводит к разделению рецептора и белка G.

Фосфорилированные рецепторы распознаются адаптерным белком аррестином, который, в свою очередь, активирует внутриклеточные сигнальные метаболические пути и инициирует эндоцитоз рецепторов в течение нескольких минут.

Рецепторы на клеточной поверхности удаляются путем эндоцитоза и захватываются эндосомами.

Отсюда рецепторы транспортируются далее на лизосомы до разрушения или возвращаются в плазматическую мембрану (рециркуляция), где они готовы для передачи следующего сигнала.

Длительная активация рецепторов (часы) также уменьшает синтез новых рецепторных белков за счет влияния на транскрипцию, стабильность РНК и трансляцию.

В целом эти процессы защищают клетку от избыточной стимуляции, но они также уменьшают действие препаратов-агонистов. При длительном или повторном введении агониста достигнутые эффекты уменьшаются (тахифилаксия).

При введении β2-симпатомиметиков в виде инфузии для предупреждения преждевременных родов токолитическое действие устойчиво снижается.

Против этого процесса обычно повышают дозы лекарственного средства только в течение короткого времени, до тех пор пока нарастающая тахикардия из-за активации сердечных β-рецепторов не ограничит дальнейшее повышение дозы.

Адренорецепторы – это… Понятие, определение, общие сведения, медицинское значение и их влияние на организм

Адренорецепторы – это белки клеточной мембраны, их функция – соединять, а также распознавать адреналин и норадреналин, синтетические аналоги катехоламинов. Белки находятся во всех тканях и клетках. Есть альфа и бета-адренорецепторы, они уже выделены и очищены. Группы адренорецепторов отличаются реакцией к разным продуктам.

Рецепторы бывают: альфа1; альфа2; бета1; бета2; бета3.

Альфа

Альфа-адренорецепторы – это рецепторы, что проявляют восприимчивость к норадреналину. Когда они находятся в возбужденном состоянии, наблюдается сокращение селезенки, матки, уменьшение сосудов и расширение зрачков.

Бета

Бета-адренорецепторы – это рецепторы, что проявляются высокой эмотивностью к изадрину. Когда они возбуждены, сосуды начинают расширяться, бронхи расслабляются, учащаются сокращения сердца, также рецепторы приостанавливают сокращение матки.

Главные свойства рецепторов

Альфа1 и бета1 зачастую размещаются в постсинаптических мембранах, рецепторы проявляют чувствительность на работу норадреналина, он вырабатывается в нервных окончаниях постганлионарных нейронов симпатического отдела.

Рецепторы альфа2 и бета2 относятся к внесинаптическим, у них на мембранах размещены нейроны. Рецепторы группы альфа2 воздействуют, как адреналин и как норадреналин. Бета2 проявляют восприимчивостью к работе адреналина.

На пресинаптической мембране норадреналин работает по формуле отрицательной обратной связи (он способен ингибировать собственные выделения). Во время реакции адреналина на адренорецепторы группы бета2 выделение пресинаптической мембраны норадреналина увеличивается.

Адреналин формируется мозговым слоем надпочечников под действием норадреналина, образуется петля положительной обратной связи.

Краткая характеристика рецепторов

Основные характеристики следующие:

• Альфа1 размещаются в артериолах, последствия стимуляции – это возникновение спазма в артериолах, в результате этого увеличивается давление, уменьшается сосудистая проницаемость и экссудативное воспаление.
• Альфа2 относятся к пресинаптическими рецепторами, их характеризуют, как петлю обратной отрицательной связи для адренэргической системы, в конечном результате артериальное давление падает благодаря стимуляции.
• Бета1 дислоцированный в сердце, стимуляция производит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений. Помимо этого, последствие стимуляция – увеличение потребности миокарда в кислороде и поднятие артериального давления. Бета1 также есть и в почках, это рецепторы юкстагломерулярного аппарата.
• Бета2 есть в бронхиолах, последствием стимуляции является увеличение бронхиол и устранение бронхоспазма. Эта группа рецепторов находится на клетках печени, под влиянием гормона возникает процесс гликогенелиза, вывод глюкозы в кровь.
• Бета3 помещен в жировой ткани. Под действием таких рецепторов увеличивается липолиз, а под их влиянием выделяется энергия, и увеличивается теплопродукция.

Взаимодействие адренорецепторов

Между адренорецепторами и исполнительными системами клетки располагаются белки, их функция связывать гуаниловые нуклеотиды, так называемые G-белки. Они разделяются на типы: стимулирующие и ингибирующие.

Взаимосвязь адренорецепторов с G-белками является главнейших звеном механизма поступления сигналов через клеточную мембрану.

Классификация адренорецепторов была сделана на различиях чувствительности к фармакологическим средствам: адреностимуляторам и адреноблокаторам. Все адренорецепторы группы бета напрямую связаны с белками Gs альфа, они способствуют стимуляции аденилатциклазы, ускоряют поток кальция в клетки.

Передача сигнала от рецепторов альфа1 спровоцированная белком Gg и фосфоинозитидной системой. Альфа2 контактируют с белком Gi, после их активации наступает подавление синтеза цАМФ и поток кальция в клетки. Гены всех подтипов адренорецепторов являются клонами.

Основные физиологические реакции, связанные с адренорецепторами, основаны на их взаимодействии с эндогенными лигандами, катехрламиналами.

Блокаторы адренорецепторов ведут борьбу с катехоламинами за возможность связывания с рецепторами. Взаимодействуя с рецепторами без их активации, адреноблокаторы мешают вступать в связь с катехоламинами рецепторов, отвечающих за образование клеточной реакции. Адреноблокаторы способны оказывать влияние на все адренорецепторы и на подтипы рецепторов по-отдельности.

Медицинское значение

Если брать во внимание большую локализацию адренорецепторов во всем организме, то модуль их движения приводит к различным терапевтическим, либо токсическим последствиям.

Помимо веществ, которые стимулируют адренорецепторы, есть и другие факторы, вызывающие стимуляцию, они это делают с помощью МАО. Такое вещество способное уничтожить адреналин и норадреналин, а его ингибирование производит увеличение концентрации нейромедиаторов, а также увеличение стимуляции рецепторов. Ингибиторы МАО используются в роли антидепрессантов.

Адренорецепторы – это определенные рецепторы, которые применяются вместе с адреномиметрическими средствами, как сосудосуживающие препараты.

Эти средства в основном приписывают, чтобы поднять артериальное давление при шоковом состоянии, гипотонической болезни, коллапсе, конъюнктивитах, для уменьшения воспалительных процессов и сужения сосудов, а еще ими обрабатывают места для остановки кровотечения.

Адреномиметические вещества входят в канестезирующие средства, чтобы те могли работать. Для таких целей применяют почти все адреномиметические средства, кроме изадрина, который действует исключительно на бета-адренорецепторы, также исключают и фенамин, так как он провоцирует сильное психическое возбуждение.

Большое количество средств этой группы применяют как бронхорасширяющий препарат для устранения и профилактики приступов бронхиальной астмы, еще они применяются при астмоидных и эмфизематозных бронхитах.

Адреномиметрические средства запрещено употреблять при гипертонических болезнях, атеросклерозе и тиреотоксикозе.

Классификация адренергических средств – курс лекций по дисциплине фармакология

Учитывая преимущественную локализацию действия, все основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, делятся на 3 основные группы:

I. АДРЕНОМИМЕТИКИ, то есть средства, стимулирующие адренорецепторы, действующие подобно медиатору НА, подражающие ему.

II. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ – средства, угнетающие адренорецепторы.

III. СИМПАТОЛИТИКИ, то есть средства, оказывающие блокирующий эффект на адренергическую передачу с помощью непрямого механизма.

В свою очередь, среди АДРЕНОМИМЕТИКОВ выделяют:

1) КАТЕХОЛАМИНЫ: адреналин, норадреналин, дофамин, изадрин;

2) НЕКАТЕХОЛАМИНЫ: эфедрин.

КАТЕХОЛАМИНЫ – это вещества, содержащие ядро катехола или орто-диоксибензола (орто – верхнее положение атома углерода).

I группа средств, АДРЕНОМИМЕТИКИ, состоит из 3-х подгрупп средств.

Прежде всего выделяют:

1) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

а) АДРЕНАЛИН – как классический, прямой альфа, бета-адреномиметик;

б) ЭФЕДРИН – непрямой альфа, бета-адреномиметик;

в) НОРАДРЕНАЛИН – действующий как медиатор на альфа, бета-адренорецепторы, как лекарство – на альфа-адренорецепторы.

2) СРЕДСТВА СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (альфа-1), НАФТИЗИН (альфа-2), ГАЛАЗОЛИН (альфа-2).

3) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ, то есть действующие и на бета-1, и на бета-2-адренорецепторы – ИЗАДРИН;

б) СЕЛЕКТИВНЫЕ – САЛЬБУТАМОЛ (преимущественно бета-2-рецепторы), ФЕНОТЕРОЛ и др.

II. АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Группа также представлена 3-мя подгруппами препаратов.

1) АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ – ТРОПАФЕН, ФЕНТОЛАМИН, а также дигидрированные алкалоиды спорыньи – ДИГИДРОЭРГОТОКСИН, ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН и др.;

б) СЕЛЕКТИВНЫЕ – ПРАЗОЗИН;

2) БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 и бета-2) – АНАПРИЛИН или ПРОПРАНОЛОЛ, ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР) И ДР.;

б) СЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 или кардиоселективные) – МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК).

III. СИМПАТОЛИТИКИ: ОКТАДИН, РЕЗЕРПИН, ОРНИД.

Разбор материала начнем со средств, действующих на альфа и бета-адренорецепторы, то есть со средств группы альфа, бета-адреномиметиков.

Наиболее типичным, классическим представителем, альфа, бета -адреномиметиков является АДРЕНАЛИН (Adrenalini hydrochloridum, в амп. 1 мл, 0, 1% раствор).

Получают адреналин синтетическим путем либо путем выделения из надпочечников убойного скота.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: оказывает прямой, непосредственный, возбуждающий эффект на альфа- и бета-адренорецепторы, поэтому он прямой адреномиметик.

ЭФФЕКТЫ АДРЕНАЛИНА ПРИ ДЕЙСТВИИ НА АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

Адреналин суживает большинство кровеносных сосудов, особенно сосудов кожи, слизистой, органов брюшной полости и пр. В этой сязи адреналин повышает АД. Препарат действует на вены и артерии. Действие адреналина при введении в/в развивается практически на кончике иглы, но развивающийся эффект кратковременный всего до 5 минут.

С действием адреналина на альфа-адренорецепторы связаны его эффекты на орган зрения. Стимулируя симпатическую иннервацию радиальной мышцы радужки глаза – m. dilatator pupillae – адреналин расширяет зрачок (мидриаз).

Данный эффект кратковременен, практического значения не имеет, имеет только физиологическое значение (чувство страха, “у страха глаза велики”).

Следующий эффект, связанный с действием адреналина на альфаадренорецепторы – сокращение капсулы селезенки. Сокращение капсулы селезенки сопровождается выбросом в кровь большого количества эритроцитов. Последнее носит защитный характер при реакциях напряжения, например, вследствие гипоксии и кровопотери.

ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ДЕЙСТВИЕМ АДРЕНАЛИНА НА БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ.

Бета-1-адренорецепторы – это стимулирующего плана рецепторы, их локализация в сердце, миокарде. Возбуждая их, адреналин увеличивает все 4 функции сердца:

– повышает силу сокращений, то есть увеличивает сократимость миокарда (положительный инотропный эффект);

– повышает частоту сокращений (положительный хронотропный эффект);

– улучшает проводимость (положительный дромотропный эффект);

– повышает автоматизм (положительный батмотропный эффект).

В результате увеличивается ударный и минутный объемы. Это сопровождается повышением метаболизма в миокарде и увеличением потребления кислорода им, снижается эффективность работы средца. Сердце работает неэкономно, КПД становится низким.

СО СТИМУЛЯЦИЕЙ БЕТА-1 И БЕТА-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ СВЯЗАНЫ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ. Адреналин стимулирует ГЛИКОГЕНОЛИЗ (распад гликогена), что ведет к повышению сахара в крови (гипергликемия). В крови повышается содержание молочной кислоты, калия, уровень свободных жирных кислот (липолиз).

Возбуждение бета-2-адренорецепторов (это тормозной классический тип бета-адренорецепторов) ведет к расширению бронхов – бронходилатации. Особенно выражено действие адреналина на бронхи, если они находятся в спазме, то есть при бронхоспазме. При этом очень важно, что адреналин как бронхолитик действует сильнее (как и другие адреномиметики), чем М-холиноблокаторы (например, атропин).

Кроме того, адреналин уменьшает секрецию желез трахеобронхиального дерева (особенно сильно за счет сужения сосудов слизистой оболочки бронхов). Еще с бета-2-рецепцией связано расширение под действием адреналина коронарных, легочных сосудов, сосудов скелетных мышц, мозга.

ДЕЙСТВИЕ АДРЕНАЛИНА НА ЦНС

Препарат оказывает слабое возбуждающее действие на ЦНС, являющееся больше физиологическим эффектом. Фармакологического значения не имеет.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНАЛИНА, СВЯЗАННЫЕ С АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПЦИЕЙ

1) Как противошоковое средство (при острой гипотонии, коллапсе, шоке). Причем данное показание связано с 2 эффектами: повышением тонуса сосудов и стимулирующим влиянием на сердце. Введение в/в.

2) Как противоаллергическое средство (анафилактический шок, бронхоспазм аллергического генеза). Данное показание перекликается с 1-м показанием. Кроме того, адреналин показан как важное средство при ангионевротическом отеке гортани. Введение также в/в.

3) В качестве добавки к растворам местных анестетиков для удлинения их эффекта и снижения всасывания (токсичности).

Перечисленные эффекты связаны с возбуждением альфа-адренорецепторов.

Исходным продуктом биосинтеза норадреналина является незаменимаяаминокислота фенилаланин, которая в печени гидроксилируется и превращается втирозин (тирозин может поступать и с пищей). Тирозин в цитоплазме нервногоокончания окисляется в диоксифенилаланин (ДОФА) и декарбоксилируется.

Образующийся дофамин в некоторых структурах мозга, например, в экстрапирамиднойсистеме, является медиатором. С помощью особой транспортной системыдофамин переносится в везикулу, где дофамин-гидроксилаза превращает его внорадреналин.

В нервном окончании имеются три фракции норадреналина: лабильный фонд,который выбрасывается из везикулы в цитоплазму, а затем в синаптическую щель припоступлении нервного импульса; стабильный (резервный) фонд, сохраняющийся доистощения лабильного фонда везикулы, и цитоплазматическая свободная фракция,которая состоит из норадреналина, не депонированного в везикулах (при ихнасыщении). Последняя пополняется также за счет молекул медиатора, реабсорбированных из синаптической щели (“обратныйзахват”).

В нервных окончаниях биосинтез заканчивается норадреналином. Хромаффинныеклетки надпочечников метилируют норадреналин, превращая в адреналин.

Адреналин, норадреналин, дофамин и другие аналогичные амины, содержащие вбензольном кольце оксигруппу в положениях 3, 4, носят названиекатехоламинов (“катехол” – обозначает ортодиоксибензол).

Нормальное функционирование синапса во многом зависит от транспортных систем,осуществляющих перенос дофамина и норадреналина из цитоплазмы в везикулу иобратный (или нейрональный) захват норадреналина (около 70%) адренергическимиокончаниями из синаптической щели.

В цитоплазме нервного окончания норадреналин разрушается(дезаминируется) моноаминоксидазой (МАО), кроме фракции,депонированной в везикулах, в синаптической щели -катехолометилтрансферазой(КОМТ). Последняя разрушает также катехоламины,циркулирующие в крови.

Локализация, типы и функции адренорецепторов. Адренорецепторы расположенычастично в клетках эффекторных органов, иннервируемых постганглионарными волокнамисимпатической нервной системы, а частично – вне синапсов. Различают(a иb-адренорецепторы, каждый из которых имеет 2 типа – a1,a2 и b1,b2:

a1-адренорецепторы локализованы в постсинаптическихмембранах;

a2-адренорецепторы – расположены пресинаптически в ЦНС и наадренергических окончаниях, а также внесинаптически в стенкесосудов.

a1-адренорецепторы широко представлены:

1) в сосудах; их возбуждение суживает сосуды кожи, слизистых оболочек,брюшной полости и повышает артериальное давление;

2) в радиальной мышце радужной оболочки глаза; при их активации мышцасокращается и зрачок расширяется, но внутриглазное давление не повышается;

3) в желудочно-кишечном тракте – возбуждение этих рецепторов снижает тонус имоторику кишечника, но усиливает сокращение сфинктеров;

4) в гладкой мускулатуре дистальных отделов бронхов; стимуляция a1-рецепторов этой областиведет к сокращению просвета дистальных отделов дыхательныхпутей.

a2-Адренорецепторы по механизму обратной отрицательной связирегулируют выброс норадреналина; при возбуждении центральныхпресинаптических a2-адренорецепторов угнетаетсясосудо-двигательный центр и снижается артериальное давление; активацияпериферических пресинаптических a2-адренорецепторов тормозит выделение норадреналина в синаптическующель, что приводит к падению артериального давления.Внесинаптические a2- адренорецепторылокализуются во внутреннем слое сосудов и возбуждаются адреналином,циркулирующим в крови; сосуды при этом суживаются и артериальное давлениеповышается.

Постсинаптическиеb1-адренорецепторы локализуютсяв мышце сердца. Их возбуждение повышает все функции сердца: автоматизм,проводимость, возбудимость, сократимость. Увеличивается частота (тахикардия) исила сердечных сокращений, возрастает потребление кислорода миокардом.

Приугнетении b1-адренорецепторов развиваютсяпротивоположные эффекты: брадикардия, снижается сократимость. сердечный выброс ипотребность сердца в кислороде. Постсинаптические b2-адренорецепторы характерны для мышц бронхов, сосудов скелетноймускулатуры, миометрия. Возбуждение b2-адренорецепторов бронхов приводит к их расширению.

Механизм этогоэффекта следующий: стимуляция b2-адренорецепторов активирует аденилатциклазу, накапливается цАМФ,связывающий свободный кальций, снижение уровня кальция приводит к расслаблениюбронхиальных мышц.

Нечто подобное происходит и в тучной клетке (связываниекальция цАМФ и блок мембраны), вследствие чего тормозится высвобождениемедиаторов аллергии (гистамина, серотонина, медленнореагирующей субстанции анафилаксии – ЛД4 и др.).

Возбуждениеb2-адренорецепторов лежит воснове расширения сосудов (расслабление гладкомышечного слоя) скелетноймускулатуры, сердца, мозга, печени. Механизм положительной обратной связиреализуется пресинаптическимиb2-адренорецепторами: ихвозбуждение повышает выброс норадреналина.

Адренергическиесредства по аналогии с холинергическими разделяют намиметики и блокаторы.

Физиологическая роль адренорецепторов

Есть широкие возможности для дифференцированной регуляции функции различных органов и систем с помощью возбуждения или блокады адренорецепторов (см. Адренергическая препараты, Антиадренергические препараты, Агонисты адренорецепторов). Это обусловлено разнородностью и неодинаковой чувствительностью адренорецепторов к химическим соединениям. Этот факт установил R.P. Ahlquist (1948, 1966), который впервые предложил выделение α- и β- видов адренорецепторов. С современных позиций α-адренорецепторы подразделяют на α1- и α2- подклассы. α1-адренорецепторы расположены постсинаптическая, агонистом которых является преимущественно норадреналин. α2 тип рецепторов локализованны в пре- и постсинаптических мембранах (рисунок).

Рисунок. Направленность действия норадреналина и адреналина на пресинаптические, постсинаптические и внесинаптические виды адренорецепторы (по Д.А. Харкевичу).

«+» — стимулирующие воздействия

«-» — подавляющие воздействия

Пресинаптические адренорецепторы типа α2 модулируют синаптическую передачу, обеспечивая отрицательную обратную связь: возбуждение рецептора тормозит выделение норадреналина. Постсинаптические α2-адренорецепторы, очевидно, располагаются за пределами синапса (точное название внесинаптические или экстрасинаптические) и возбуждаются преимущественно циркулирующим в крови адреналином. Оба вида α-рецепторов также неоднородны, что имеет не только теоретическое, но и практическое значение. Например, в предстательной железе преобладают α-адренорецепторы подтипа α1. Их наиболее избирательно блокирует тамсулозин, расслабляя гладкие мышцы предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры и облегчая отток мочи при гиперплазии простаты. Тип β-адренорецепторов также располагаются пре- и постсинаптических. Различают постсинаптические β1-адренорецепторы (преобладают в сердце, иннервированные, возбуждаются норадреналином) и β2-адренорецепторы (преобладают в бронхах, сосудах, матке, не иннервированные, реагируют преимущественно на циркулирующей в крови адреналин). Есть и пресинаптические β2-адренорецепторы, которые участвуют в модуляции синаптической передачи. Они обеспечивают положительную обратную связь (стимуляция рецепторов усиливает высвобождение медиатора). В последние годы в клетках жировой ткани, иннервированные симпатическими волокнами, обнаружены β3-адренорецепторы, наиболее чувствительны к норадреналину (основной агонист). При их возбуждении потенцируется термогенез и липолиз. Создаются первые агонисты этих адренорецепторов, перспективные для коррекции ожирения и сахарного диабета. β3-адренергические рецепторы обнаружены также в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта и миокарде, но их физиологическая роль и значение как мишени фармакологического воздействия еще не очевидны. Адренорецепторы выявляются также на мембранах тромбоцитов (α2-адренорецепторы). Агонисты адренорецепторов класса α2 повышают агрегацию тромбоцитов, у β2-адренорецепторов — противоположная функция).

Стимуляция каждого типа постсинаптических рецепторов дает характерные эффекты (таблица).

Таблица. Основные эффекты возбуждения пост и внесинаптических типов адренорецепторов

α-адренорецепторы	β-адренорецепторы
Вазоконстрикция (в частности сосуды кожи, слизистых оболочек, кишечнике, почках), повышение общего периферического сосудистого сопротивления	Расширение сосудов (особенно коронарных, сосудов скелетных мышц, головного мозга), снижение общего периферического сосудистого сопротивления
Сокращение радиальной мышцы радужной оболочки глаза (мидриаз)	Повышение частоты сердечных сокращений и усиления сердечных сокращений, ускорение проводимости сердца
Снижение тонуса и моторики кишечника	Снижение моторики и тонуса кишечника
Сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта	Снижение тонуса бронхов
Сокращение матки	Расслабление матки
Повышение почечной экскреции натрия и воды	Снижение почечной экскреции натрия и воды
Сокращение капсулы селезенки	Повышение липолиза, гликогенолиза

Для возбуждения α-адренорецепторов типичным является повышение функции эффекторного органа (кроме кишечника, мышцы которого расслабляются). Стимуляция β1-адренорецепторов сопровождается повышением ЧСС и силы сердечных сокращений, автоматизма и облегчением проводимости. При стимуляции β2-адренорецепторов функция эффектора, как правило, снижается. В большинстве тканей выявляются как α-, так и β- тип рецепторов, но различается их количественное соотношение. Этим определяются особенности конечного результата повышения симпатического тонуса и действия препаратов, влияющих на те или иные адренергические рецепторы.

Строение адренорецепторов изучена недостаточно. β-адренорецепторы с помощью G-белков функционально связаны с аденилатциклазой мембран эффекторных клеток, которая катализирует синтез цАМФ, и через систему цАМФ-зависимых протеинкиназ стимулируют внутриклеточные биохимические процессы. Пострецепторные α-адренергические механизмы обусловлены преимущественно повышением концентрации ионов кальция и активацией метаболических путей, в которой он участвует. Плотность их на мембране, а также их чувствительность к действию агонистов адренорецепторов изменчивы. Например, при бесконтрольном применении стимуляторов β2-адренорецепторов у больных бронхиальной астмой чувствительность этих адренорецепторов быстро снижается, возникает привыкание. Это может привести к обострению заболевания и развития астматического статуса. Восстановлению чувствительности адренорецепторов способствуют глюкокортикостероидные гормоны. По аналогичному механизму реализуется и противошоковое действие глюкокортикоидов. (Смотри также — виды и типы адренорецепторов).