В последние годы в клинической кардиологии проблема удлинения интервала QT привлекает к себе пристальное внимание отечественных и зарубежных исследователей как фактор, приводящий к внезапной смерти. Установлено, что как врожденные, так и приобретенные формы удлинения интервала QT являются предикторами фатальных нарушений ритма, которые, в свою очередь, приводят к внезапной смерти больных.
Синдром удлинения QT интервала представляет собой сочетание удлиненного интервала QT стандартной ЭКГ и угрожающих жизни полиморфных желудочковых тахикардий (torsade de pointes – «пируэт»). Пароксизмы желудочковых тахикардий типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами потери сознания и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков, являющихся непосредственной причиной внезапной смерти.
Длительность интервала QT зависит от частоты сердечных сокращений и пола пациента. Поэтому используют не абсолютную, а корригированную величину интервала QT (QTc), которую расчитывают по формуле Базетта
где: RR – расстояние между соседними зубцами R на ЭКГ в сек.;
К = 0,37 для мужчин и К = 0,40 для женщин.
Удлинение интервала QT диагностируют в том случае, если длительность QTc превышает 0,44 с.
В последние годы большое внимание уделяется изучению вариабельности (дисперсии) величины QT интервала – маркера негомогенности процессов реполяризации, поскольку увеличенная дисперсия интервала QT также является предиктором развития ряда серьезных нарушений ритма, включая внезапную смерть. Дисперсия QT интервала – это разница между максимальными и минимальными значениями QT интервала, измеренного в 12 стандартных отведениях ЭКГ: Д QT = QTmax – QTmin.
Наиболее распространенная методика выявления дисперсии QT – регистрация стандартной ЭКГ в течение 3–5 минут при скорости записи 25 мм/час. Используют также холтеровское мониторирование ЭКГ, что позволяет анализировать колебания дисперсии QTс (QTcd) в течение суток. Однако ряд методологических аспектов данного метода находятся в стадии разработки. Так, отсутствует единое мнение о верхней границе нормальных значениях дисперсии корригированного интервала QT. По мнению одних авторов, предиктором желудочковых тахиаритимий является QTcd более 45, другие исследователи предлагают считать верхней границей нормы QTcd 70 мс и даже 125 мс.
Cуществуют два наиболее изученных патогенетических механизма аритмий при синдроме удлиненного QT интервала. Первый – механизм «внутрисердечных нарушений» реполяризации миокарда, а именно, повышенная чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту катехоламинов. Второй патофизиологический механизм – дисбаланс симпатической иннервации (снижение правосторонней симпатической иннервации вследствие слабости или недоразвития правого звездчатого ганглия). Эта концепция подтверждается на моделях с животными (удлинение QT интервала после правосторонней стеллэктомии) и результатами левосторонней стеллэктомии в лечении резистентных форм удлинения QT интервала.
Этиология синдрома удлинения интервала QT
Читайте также:
У здоровых людей в покое имеется лишь незначительная вариабельность процессов реполяризации, поэтому дисперсия интервала QT минимальна. Причины удлинения интеврала QT условно делят на 2 группы – врожденные и приобретенные [1].
Врожденные формы
Врожденные формы синдрома удлинения QT интервала становяся одной из причин смерти детей. Смертность при нелеченных врожденных формах данного синдрома достигает 75%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и около 50% – в первое десятилетие жизни. врожденным формам синдрома удлиненения интервала QT относят синдром Gervell и Lange–Nielsen и синдром Romano–Ward. Синдром Gervell и Lange–Nielsen – редкое заболевание, имеет аутосомно–рецессивный тип наследования и представляет собой сочетание врожденной глухонемоты с удлинением интервала QT на ЭКГ, эпизодами потери сознания и нередко заканчивается внезапной смертью детей в первое десятилетие жизни. Синдром Romano–Ward имеет аутосомно–доминантный тип наследования с популяционной частотой 1:10 000–1:15 000 и пенетрантностью гена 0,9. Он имеет сходную клиническую картину: нарушения ритма сердца, в ряде случаев с потерей сознания на фоне удлиненного интервала QT у детей без нарушения слуха и речи.
Частота выявления удлиненного интервала QT у детей школьного возраста с врожденной глухонемотой на стандартной ЭКГ достигает 44%, при этом почти у половины из них (около 43%) отмечались эпизоды потери сознания и пароксизмы тахикардии. При суточном мониторировании ЭКГ почти у 30% из них зарегистрированы пароксизмы наджелудочковой тахикардии, примерно у каждого пятого – «пробежки» желудочковой тахикардии типа «пируэт» [1].
Для диагностики врожденных форм синдрома удлинения QT интервала в случае пограничного удлинения и/или отсутствия симптомов предложен набор диагностических критериев. «Большие» критерии – это удлинение QT интервала более 0,44 мс, наличие в анамнезе эпизодов потери сознания и наличие синдрома удлинения QT интервала у членов семьи. «Малые» критерии – это врожденная нейросенсорная тугоухость, эпизоды альтернации Т–волн, медленный сердечный ритм (у детей) и патологическая желудочковая реполяризация. Наибольшее диагностическое значение имеют достоверное удлинене QT–интервала, пароксизмы тахикардии torsade de pointes и эпизоды синкопе.
Врожденный синдром удлинения интервала QT – генетически гетерогенное заболевание, в которое вовлечены более 5 различных локусов хромосом. Установлено, как минимум, 4 гена, определяющих развитие врожденного удлинения интервала QT.
Наиболее распространенной формой синдрома удлинения интервала QT у молодых лиц является сочетание данного синдрома с пролапсом митрального клапана. Частота выявления удлинения интервала QT у лиц с пролапсами митрального и/или трикуспидального клапанов достигает 33% [2]. По мнению большинства исследователей, пролапс митрального клапана является одним из проявлений врожденной дисплазии соединительной ткани. Среди других проявлений «слабости соединительной ткани» – повышенная растяжимость кожи, астенический тип телосложения, воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз, плоскостопие, синдром гипермобильности суставов, миопия, варикозное расширение вен, грыжи. Рядом исследователей выявлена взаимосвязь увеличенной варибельности QT интервала и глубины пролабирования и/или наличия структурных изменений (миксоматозная дегенерация) створок митрального клапана. Одной из главных причин формирования удлинения интервала QT у лиц с пролапсом митрального клапана является генетически предопределенный или приобретенный дефицит магния [1, 2].
Приобретенные формы
Приобретенное удлинение QT интервала может возникнуть при атеросклеротическом или постинфарктном кардиосклерозе, при кардиомиопатии, на фоне и после перенесенного мио– или перикардита. Увеличение дисперсии интервала QT (более 47 мс) может также являться предиктором развития аритмогенных синкопальных состояний у больных с аортальными пороками сердца.
-
Читайте также:
Отсутствует единое мнение о прогностическом значении увеличения дисперсии интервала QT у больных постинфарктным кардиосклерозом: часть авторов выявили у этих пациентов четкую взаимосвязь между увеличением продолжительности и дисперсии интервала QT (на ЭКГ) и риском развития пароксизмов желудочковой тахикардии, другие исследователи подобной закономерности не обнаружили. В тех случаях, когда у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом в покое величина дисперсии интервала QT не увеличина, следует оценить этот параметр при проведении пробы с физической нагрузкой. У больных постинфарктным кардиосклерозом оценку дисперсии QT на фоне нагрузочных проб многие исследователи считают более информативной для верификации риска желудочковых нарушений ритма.
Удлинение интервала QT может наблюдаться и при синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, хронической цереброваскулярной недостаточности и опухоли головного мозга. Острые случаи удлинения интервала QT могут также возникать при травмах (грудной клетки, черепно–мозговых).
Автономная нейропатия также увеличивает величину интервала QT и его дисперсию, поэтому данные синдромы имеют место у больных сахарным диабетом I и II типов.
Удлинение интервала QT может иметь место при нарушениях электролитного баланса с гипокалиемией, гипокальциемией, гипомагнезиемией. Подобные состояния возникают под воздействием многих причин, например, при длительном приеме диуретиков, особенно петлевых (фуросемид). Описано развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне удлинения интервала QT cо смертельным исходом у женщин, находившихся на малобелковой диете с целью снижения массы тела.
QT интервал может удлиняться при применении терапевтических доз ряда лекарственных средств, в частности, хинидина, новокаинамида, производных фенотиазина. Удлинение электрической систолы желудочков может наблюдаться при отравлении лекарствами и веществами, оказывающими кардиотоксическое действие и замедляющими процессы реполяризации. Например пахикарпин в токсических дозах, ряд алкалоидов, которые блокируют активный транспорт ионов в клетку миокарда, а также оказывают ганглиоблокирующее действие. Известны также случаи удлинения интервала QT при отравлениях барбитуратами, фосфороорганическими инсектицидами, ртутью.
Представляют интерес данные о суточных ритмах дисперсии QT, полученных при холтеровском мониторировании ЭКГ. Обнаружено достоверное увеличение дисперсии интервала QT в ночные и ранние утренние часы, что, возможно, и повышает риск внезапной смерти в это время у больных с различными сердечно–сосудистыми заболеваниями (ишемия и инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и др.). Полагают, что увеличение дисперсии интервала QT в ночные и утренние часы связано с повышенной симпатической активностью в данное время суток.
Общеизвестно удлинение QT при острой ишемии миокарда и инфаркте миокарда. Стойкое (более 5 дней) увеличение интервала QT, особенно при сочетании с ранними желудочковыми экстрасистолами, прогностически неблагоприятно. У этих пациентов выявлено значительное (в 5–6 раз) повышение риска внезапной смерти.
В патогенезе удлинения QT при остром инфаркте миокарда, несомненно, играет роль гиперсимпатикотония, именно этим многие авторы объясняют высокую эффективность b–блокаторов у этих пациентов. Кроме того, в основе развития данного синдрома лежат и электролитные нарушения, в частности, дефицит магния. Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что до 90% больных с острым инфарктом миокарда имеют дефицит магния. Выявлена также обратная корреляционноая взаимосвязь уровня магния в крови (сыворотке и эритроцитах) с величиной интервала QT и его дисперсией у пациентов с острым инфарктом миокарда [1].
Лечение
-
Читайте также:
Прежде всего следует устранить этиологические факторы, которые привели к удлинению интервала QT в тех случаях, где это возможно. Например, следует отменить или уменьшить дозу медикаментов (диуретики, барбитураты и др.), которые могут увеличивать продолжительность или дисперсию интервала QT. екватное лечение сердечной недостаточности, согласно международным рекомендациям, и успешное хирургическое лечение пороков сердца также приведет к нормализации величины интервала QT. Известно, что у больных с острым инфарктом миокарда фибринолитическая терапия уменьшает величину и дисперсию интервала QT (хотя и не до нормальных величин). Среди групп препаратов, которые способны влиять не патогенез данного синдрома, особо следует отметить две группы – b–блокаторы и препараты магния.
Клинико-этиологическая классификация удлинения интервала QT ЭКГ По клиническим проявлениям:
II. Приобретенные 1. Вызванное лекарственными препаратами |
Врожденный синдром удлинения интервала QT
Пациентам с синдромами Romano–Ward и Gervell и Lange–Nielsen необходим постоянный прием b–блокаторов в сочетании с пероральными препаратами магния (Магния оротат по 2 табл. 3 раза в день). Левосторонняя стеллэктомия и удаление 4 и 5 грудных ганглиев может быть рекомендовано пациентам, у которых фармакологическая терапия не дала положительного результата. Имеются сообщения об успешном сочетании лечения b–блокаторами с имплантацией искусственного водителя ритма сердца [1].
Для пациентов, нуждающихся в неотложной терапии, препаратом выбора является пропранолол внутривенно (со скоростью 1 мг/мин, максимальная доза – 20 мг, средняя доза – 5–10 мг под контролем АД и ЧСС) либо болюсное внутривенное введение 5 мг пропранолола на фоне внутривенного капельного введения магния сульфата (Кормагнезина) (из расчета 1–2 г сульфата магния (200–400 мг магния) в зависимости от массы тела (в 100 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 мин).
У пациентов с идиопатическим пролапсом митрального клапана лечение следует начинать с применения пероральных препаратов магния (Магнерот по 2 табл. 3 раза в день в течение не менее 6 месяцев), поскольку тканевой дефицит магния считают одним из основных патофизиологических механизмов формирования как синдрома удлинения QT интервала, так и «слабости» соединительной ткани. У этих лиц после лечения препаратами магния не только нормализуется величина интервала QT, но и уменьшаются глубина пролабирования створок митрального клапана, частота желудочковых экстрасистол, выраженность клинических проявлений (синдрома вегетативной дистонии, геморрагических симптомов и др.). Если лечение пероральными препаратами магния через 6 месяцев не оказало полного эффекта показано добавление b–блокаторов.
Приобретенный синдром удлинения интервала QT
Должны быть отменены все препараты, способные удлинить QT интервал. Необходима коррекция электролитов сыворотки крови, особенно калия, кальция, магния. В ряде случаев этого бывает достаточно для нормализации величины и дисперсии интервала QT и профилактики желудочковых нарушений ритма.
При остром инфаркте миокарда фибринолитическая терапия и b–блокаторы уменьшают величину дисперсии интервала QT [3]. Эти назначения, согласно международным рекомендациям, являются обязательными у всех больных острым инфарктом миокарда с учетом стандартных показаний и противопоказаний.
Однако даже при адекватном ведении пациентов с острым инфарктом миокарда у немалой части из них величина и дисперсия QT интервала не достигают нормальных величин, следовательно, сохраняется риск внезапной смерти. Поэтому активно изучается вопрос об эффективности применения препаратов магния в острой стадии инфаркта миокарда. Длительность, дозировки и способы введения препаратов магния у этих больных окончательно не установлены. Имеются следующие схемы: внутривенное введение Кормагнезина–400 из расчета 0,5–0,6 г магния в 1 час в течение первых 1–3х суток с последующим переходом на пероральный прием Магнерота (2 табл. 3 раза в течение не менее 4–12 недель). Имеются данные, что у больных острым инфарктом миокарда, получавших подобную терапию, отмечены нормализация величины и дисперсии интервала QT и частоты желудочковых нарушений ритма [1].
-
Читайте также:
При купировании желудочковых тахиаритмий у пациентов с приобретенными формами удлинения интервала QT в схему лечения рекомендуется также добавление внутривенное капельное введение Кормагнезина из расчета 2–4 г сульфата магния (400–800 мг магния) в 100 мл 5% раствора глюкозы в течение 30 минут. В случае необходимости возможно его повторное введение [1].
Заключение
Таким образом, удлинение интервала QT является предиктором фатальных нарушений ритма и внезапной кардиогенной смерти как у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями (в том числе с острым инфарктом миокарда), так и у лиц с идиопатическими желудочковыми тахиаритмиями. Своевременная диагностика удлинения QT и его дисперсии, в том числе при холтеровском мониторировании ЭКГ и при проведении нагрузочных проб, позволят выделить группу больных с повышенным риском развития желудочковых аритмий, синкопальных состояний и внезапной смерти. Эффективными средствами профилактики и лечения желудочковых нарушений ритма сердца у больных с врожденными и приобретенными формами синдрома удлинения интервала QT являются b–блокаторы в сочетании с препаратами магния.
Литература:
1. Шилов А.М., Мельник М.В., Санодзе И.Д. Диагностика, профилактика и лечение синдрома удлинения QT интервала. // Методические рекомендации – Москва, 2001 – 28с.
2. Степура О.Б., Мельник О.О., Шехтер А.Б., Пак Л.С., Мартынов А.И. Результаты применения магниевой соли оротовой кислоты «Магнерот» при лечении больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана. // Российские медицинские вести, 1999, №2, С.74–76.
3. Макарычева О.В., Васильева Е.Ю., Радзевич А.Э., Шпектор А.В. Динамика дисперсии QT при остром инфаркте миокарда и ее прогностическое значение // Кардиология – 1998 – №7 – С.43–46.
Противогистаминные препараты являются важнейшей группой противоаллергических лекарственных средств, широко и с успехом используются в медицинской практике уже более 60 лет и характеризуются высокой терапевтической эффективностью и безопасностью. Хорошо известно, что эффективное терапевтическое действие противогистаминных препаратов, блокирующих Н1 -рецепторы, связано с универсальной ролью гистамина в аллергическом процессе, реализуемой в значительной степени через стимуляцию H1-рецепторов, приводящую к внешним проявлениям аллергической реакции. В большинстве симптомов типичных аллергических заболеваний (аллергический ринит и риноконъюктивит, крапивница и отек Квинке, бронхиальная астма и др.) гистамин является обязательным посредником, вызывающим аллергические клинические проявления через стимуляцию периферических Н1-рецепторов. Кроме того, сравнительно давно стало известно, что эти соединения, помимо антигистаминных свойств, могут иметь дополнительную фармакологическую противоаллергическую активность.
Все это значительно расширяло потенциальные возможности антагонистов H1-рецепторов как полифункциональных противоаллергических средств, побуждало и продолжает побуждать к постоянному усовершенствованию столь важной фармакологической группы лекарственных препаратов.
Переломным моментом на пути совершенствования антагонистов Н1 -рецепторов явилось создание препаратов нового (2-го) поколения: сначала — терфенадина и астемизола, а затем — цетиризина, лоратадина, эбастина, фексофенадина, дезлоратадина, левоцетиризина и некоторых других новых соединений, находящихся на стадиях экспериментальной разработки.
Особенными свойствами этих препаратов, принципиально отличающими их от классических антагонистов гистаминовых рецепторов (или препаратов 1-го поколения), являются следующие. Высокая избирательность блокады Н1 -рецепторов и отсутствие блокады рецепторов других медиаторов (в терапевтических дозах). Прочность связывания рецепторов (до 100% в терапевтических дозах) и значительная продолжительность этого эффекта при быстром начале действия (за исключением астемизола). Отсутствие (в терапевтических дозах) или чрезвычайно низкая способность (для цетиризина) прохождения через гематоэнцефалический барьер, отсутствие тахифилаксии и снижения противогистаминного действия при длительном использовании. Эти особенные свойства антагонистов H1-рецепторов нового поколения объясняли следующие, по крайней мере, три наиболее существенные обстоятельства. Во-первых, препараты нового поколения не обладают многими нежелательными побочными действиями, свойственными противогистаминным лекарственным средствам 1-го поколения (седативное действие, действие на сердечно-сосудистую систему, мочеполовую систему, желудочно-кишечный тракт, на зрение, на слизистые оболочки, вызывающее их сухость). Во-вторых, антагонисты H1-рецепторов 2-го поколения могут использоваться всего 1 раз в сутки при приеме внутрь на протяжении длительного времени без снижения терапевтического действия. В-третьих, создание этих препаратов значительно расширило клинические показания для широкого медицинского использования противогистаминных средств (при хронических аллергических состояниях без смены подобранного антагониста гистамина — при круглогодичных аллергических ринитах; при хронической рецидивирующей крапивнице; при бронхиальной астме, сочетающейся с другими проявлениями, в частности, с аллергическим ринитом, требующими назначения противогистаминных средств; лицами, занятыми деятельностью, требующей повышенного внимания и пр.).
Казалось бы, с созданием антигистаминных препаратов 2-го поколения были удовлетворены потребности в оптимальных антигистаминных противоаллергических средствах. Однако уже через несколько лет после начала широкого клинического использования первых представителей антагонистов Н1 -рецепторов 2-го поколения (терфенадина и астемизола) стали появляться отдельные сообщения о возможных побочных действиях этих препаратов на сердечно-сосудистую систему [11,13]. В этих сообщениях прослеживалась определенная связь между приемом лекарственных препаратов и возникновением угрожающих жизни желудочковых аритмий. Эти аритмии были связаны с удлинением интервала QT и проявлялись возникновением torsades de pointes («синдром пируэта», или веретенообразная желудочковая тахикардия) — синдром полиморфной желудочковой тахикардии, наблюдаемой на фоне удлинения интервала QT. Этот тип аритмий часто сопровождается головокружениями и синкопе. Синдром, как было установлено, может возникать у лиц с мутациями в гене, который детерминирует работу натриевых и калиевых каналов [5,6]. Серьезные последствия возникали при сочетании применения упомянутых антигистаминных препаратов (терфенадина, астемизола), макролидов (эритромицина и кларитромицина), противогрибковых производных имидазола (кетоконазола, итраконазола), других медикаментов, пищевых компонентов (сока грейпфрута, содержащего нарингенин), которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450 [3]. Реакция на такого рода сообщения была столь решительной, что в настоящее время в ряде стран (в том числе и в России) терфенадин, а затем и астемизол изъяты из аптечной сети [16].
Проблема кардиотоксичности, вследствие удлинения интервала QT, не относится исключительно к отдельным антигистаминным препаратам, а является объектом мониторирования обширной группы лекарственных препаратов. К таким препаратам, в частности, относятся: антихолинергические, антисеротониные, антигистаминные, антидопаминные средства, адреноблокаторы, ингибиторы обратного захвата серотонина, местные анестетики, седативные средства [28].
Установлено, что удлинение QT возможно под влиянием более 50 современных препаратов разных фармакотерапевтических групп (см. таблицу). Нарушение сердечного ритма вследствие удлинения интервала QT лекарственного происхождения относительно редкое явление, лишь для некоторых препаратов частота его развития достигает 2-3% [4,7-9]. Тем не менее, учитывая возможные серьезные последствия нарушения сердечного ритма, большое внимание уделяется профилактике риска удлинения интервала QT. С этой целью, для препаратов, перечисленных в таблице 1, рекомендовано [10]:
по мере возможности избегать назначения препаратов, удлиняющих интервал QT, больным, имеющим заболевания сердца; избегать совместного назначения препаратов, перечисленных в таблице; использовать перечисленные препараты в минимально эффективных дозах; у больных с высоким риском развития аритмий лекарственного происхождения контролировать и поддерживать на уровне нормы содержание калия, кальция и магния в сыворотке крови; контролировать ЭКГ, и в случае появления симптомов и признаков аритмии на фоне лечения препаратами, перечисленными в таблице, обратиться за консультацией к кардиологу; необходимо отменить препарат в случае появления на ЭКГ удлинения интервала QT (свыше 500 мс) или при появлении эпизодов torsades de pointes.
Таблица. Лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT на ЭКГ и/или индуцировать аритмии torsades de pointes*
| Класс ЛС | Препараты |
| Антиаритмические средства | |
| Антагонисты кальция | |
| Антипсихотические средства | |
| Комбинация ингибитора АПФ и диуретика | |
| Гиполипидемические средства | Пробукол |
| Диуретики | Индапамид |
| Адреномиметики | Сальметерол |
| Антибактериалые средства | |
| Противогрибковые средства | |
| Комбинация триметоприма и сульфаниламида | Ко-тримоксазол |
| Фторхинолоны | |
| Антигистаминные средства | |
| Антидепрессанты | |
| Средства для наркоза | |
| Миорелаксанты | Тизанидин |
| Противовирусные средства | Фоскарнет |
| Антагонисты серотониновых рецепторов | Кетансерин |
| Противосудорожные средства | |
| Средства для лечения мигрени |
Приведенные сведения до сих пор продолжают вызывать настороженное отношение к антигистаминным препаратам, что не соответствует действительности. Многочисленные исследования показали, что нежелательные побочные кардиотропные действия, имеющие клиническое значение, отсутствуют у находящихся в настоящее время на фармацевтическом рынке, включая рынок России, антагонистов H1-рецепторов 2-го поколения.
Показано, что кардиотоксическое действие терфенадина проявляется при замедлении его метаболизма в печени в фексофенадин, который и обусловливает, главным образом, антигистаминный эффект препарата [15,16]. В результате был создан препарат, представляющий собой метаболит терфенадина — фексофенадин, проявляющий антигистаминную активность и не обладающий кардиотоксическим действием. Таким образом, был создан новый противогистаминный препарат, сохранивший все преимущества своего предшественника (терфенадина), но лишенный его нежелательного кардиотоксического свойства.
На протяжении многих лет фармаконаблюдения не зафиксировано кардиотоксического эффекта для эбастина, лоратадина, цетиризина, относящихся к метаболизируемым или частично метаболизируемым антагонистам H1-рецепторов к гистамину. Дело в том, что ни исходное вещество, ни метаболиты этих препаратов не обладают кардиотоксическим действием в дозах, во много раз превышающих терапевтические. Таким образом, метаболизируемость (или неметаболизируемость) преапарта не имеют принципиального значения в проявлении его кардиотоксичности. Принципиальным является, проявляется ли кардиотоксичность клинически под воздействием лекарственного средства в исходной форме или продуктов его метаболизма.
В специальных испытаниях на добровольцах не удавалось получить кардиотропного эффекта у эбастина, акривастина, цетиризина [22]. Большое количество исследований, доказывающих кардиобезопасность антигистаминных препаратов, проведено с использованием эбастина (в России препарат зарегистрирован под торговым названием Кестин®). В пяти исследованиях 2-3-недельной длительности по изучению кардиотропного действия эбастина была проведена оценка данных ЭКГ и суточного холтеровского мониторирования у 1202 обследованных. Не обнаружено зависимого от дозы (от 1 до 30 мг/сутки эбастина) увеличения интервала QT, а также не отмечено увеличения интервала QT более чем на 25% от исходного значения. У всех обследованных величина изучаемого показателя не превышала 500 мс. Только у 7% из 1202 больных продолжительность интервала QT превышала 444 мс [23]. В других исследованиях по изучению кардиотоксичности эбастина показано, что применение повторных доз 100 мг/сутки не вызывало изменения интервала QT [24,25]. Однократное применение эбастина в дозе 500 мг (25-50-кратное превышение рекомендованной терапевтической дозы) удлиняло QT на несколько миллисекунд, что не имело клинического значения [26]. Считается маловероятным, что аритмии типа torsades de pointes будут возникать при интервале QT, превышающем 500 мс [10]. Интервал QT не имел также клинически значимого удлинения в присутствии максимальных доз ингибиторов метаболизма эбастина при использовании последнего в дозе 20 мг в сутки. Показан высокий профиль кардиобезопасности эбастина, сопоставимый с таковым у цетиризина и лоратадина [27].
Особенностью фармакокинетики эбастина является то, что он очень быстро метаболизируется в фармакологически активный метаболит — каребастин. Таким образом, концентрация исходного вещества в плазме крови быстро снижается до минимума [17-20]. По уточненным данным [19], основной путь экскреции эбастина — через почки (66% выводится с мочой в виде метаболитов) и в меньшей степени — с калом. Конечный период полувыведения каребастина сопоставим у молодых и пожилых лиц (15-18 часов) [21]. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью период полувыведения каребастина увеличивается незначительно — соответственно до 23-26 и 27 ч. У детей конечный период полувыведения соответствует 10-11 ч.
Таким образом, из числа H1-антагонистов последнего поколения кардиотоксическое действие, выражающееся в удлинении интервала QT, описано только у терфенадина и астемизола при использовании доз, превышающих терапевтические, или ситуациях, когда тормозится метаболизм исходных соединений (терфенадина и астемизола), происходит увеличение их концентраций в организме и сопряженное с этим проявление нежелательных кардиотропных свойств этих соединений.
Согласно данным, приведенным в докладе Центров по контролю и предупреждению заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) от 2 марта 2001 г. [1], в США растет частота внезапной сердечной смерти среди людей молодого возраста. Высказывается мнение, что среди возможных причин этого роста важное место принадлежит лекарственным средствам. Действительно, объем потребления лекарств в экономически развитых странах постоянно увеличивается. Одновременно в литературе появляется все больше и больше сообщений о кардиотоксичности представителей разных фармакотерапевтических групп. За последнее десятилетие индуцированное лекарственными средствами удлинение интервала QT на ЭКГ и развитие на этом фоне угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахиаритмии (torsades de pointes) и внезапной смерти начало приобретать значение серьезной медицинской проблемы.
Удлинение интервала QT, приводящее к повышенному риску аритмий, связано с нарушениями фазы реполяризации потенциала действия. Оно может быть врожденным и приобретенным. К факторам, предрасполагающим к развитию приобретенного удлинения QT относятся гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, голодание, синдром слабости синусного узла, атриовентрикулярная блокада и применение лекарственных средств [2]. Степень удлинения QT и его абсолютные значения, при которых возникает риск нежелательных реакций, точно не определены. Обычно аритмии развиваются при длительности интервала QT, равной более 500 мсек. Длительность QT изменяется под влиянием частоты сердечных сокращений (укорачивается при увеличении чсс) и зависит от тонуса вегетативной нервной системы, пола и возраста.
Для сравнения продолжительности интервала QT в популяции или у одного человека на протяжении определенного временного интервала используют формулу Базетта, которая позволяет определить так называемый скорригированный интервал QT в пересчете на стандартную частоту сердечных сокращений (ЧСС) – 60 уд/мин (QTс) [3]:
QTc = QT/(RR)0.5,
где RR – средний интервал между комплексами QRS.
Установлено, что риск развития torsades de pointes пропорционален степени удлинения QTс.
Формула Базетта — удобный, но неточный маркер риска аритмии, особенно при значительном разбросе чсс. Основным фактором вариабельности QTc являются колебания тонуса вегетативной нервной системы. К числу других факторов относятся ишемия миокарда и сопутствующая лекарственная терапия [3 — 6].
Комитет по патентованным лекарственным средствам (CPMP) Европейского Агентства по оценке медицинских продуктов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) предложил следующую интерпретацию продолжительности интервала QTc [7]:
нормальная – менее 430 мсек для мужчин, менее 450 мсек для женщин;
пограничная – 430-450 мсек для мужчин, 450-470 мсек для женщин;
удлиненная – более 450 мсек для мужчин, более 470 мсек для женщин.
У пациента, принимающего новое лекарственное средство, увеличение QTc на 30-60 мсек должно вызывать настороженность в отношении возможной связи с препаратом. Увеличение абсолютной продолжительности QTc свыше 500 мсек и относительное увеличение более чем на 60 мсек следует рассматривать в качестве маркера риска развития torsades de pointes [7].
При определении показателя QTc крайне важно, чтобы ЭКГ выполнялась в период создания в крови максимальных концентраций лекарственного средства и/или его активного метаболита. Установлено, например, что статистически достоверное удлинение QTc при внутривенном капельном введении эритромицина нормализуется уже через 5 минут после окончания инфузии [8].
Удлинение QTс является специфическим эффектом антиаритмических препаратов классов Iа и III. Частота развития torsades de pointes при их применении составляет 3-15 %. Внезапная смерть регистрируется примерно у 31 % пациентов, перенесших torsade de pointes [9].
В настоящее время показано, что удлинение QT и связанные с ним сердечные аритмии/внезапные смерти могут быть вызваны лекарственными средствами и из других фармакологических групп. Так, в конце 1980 – начале 1990 гг. начали поступать сообщения о torsades de pointes и внезапных смертях при применении антигистаминных препаратов 2 поколения – терфенадина и астемизола [10 — 11]. Эти тяжелейшие побочные реакции развивались преимущественно при передозировке, у больных с врожденным удлинением QTс, нарушениями функции печени или при одновременном применении ингибиторов фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, который играет ведущую роль в метаболизме указанных лекарств [11 — 14]. Летальные исходы наблюдались при сочетании терфенадина и астемизола с антибиотиками группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин), противогрибковыми средствами (кетоконазол, итраконазол) и хинидином. По данным FDA, в США зарегистрировано 396 смертей, 39 случаев torsades de pointes, 145 случаев удлинения интервала QTc и 207 остановок сердца, связанных с приемом терфенадина [15].
Исследования показали, что терфенадин и астемизол ингибируют калиевые каналы в миокарде, что приводит к задержке реполяризации желудочков и пролонгированию QTс. Подобные эффекты были обнаружены и у других лекарственных средств, при применении которых наблюдались torsades de pointes и внезапные смерти. Механизм развития тяжелых кардиотоксических реакций связывают преимущественно с блокадой гена HERG (human ether a-go-go-related gene), который регулирует ток ионов по калиевым каналам IKr [16].
Терфенадин относится к наиболее мощным ингибиторам данного гена, 50 % ингибируюшая концентрация которых (IC50) составляет менее 1 мкM [17]. У средств с более высокой IC50 степень блокады HERG во многом зависит от концентрации активной (не связанной с белками) фракции в плазме крови и способности препарата кумулировать в тканях сердца. Таким образом, риск кардиотоксических реакций большинства лекарственных средств увеличивается при передозировке, нарушении функции органов, принимающих участие в их метаболизме и/или выведении, а также вследствие лекарственных взаимодействий.
Лекарственные взаимодействия остаются “ахиллесовой пятой” специалистов здравоохранения даже в странах, где в практику аптек и лечебно-профилактических учреждений широко внедрены специальные компьютерные программы, способствующие быстрому их выявлению. Врачи и провизоры, полагающиеся на свой опыт, часто не прибегают к их помощи. В результате, именно опасные лекарственные взаимодействия стали основной причиной летальных исходов при применении терфенадина и астемизола. Поскольку антигистаминные препараты относятся к числу наиболее широко применяемых лекарственных средств, а их метаболизм может угнетать целый ряд других не менее широко распространенных препаратов, риск нежелательных лекарственных взаимодействий достаточно высок. Следует отметить, что, помимо лекарственных средств, ингибитором фермента CYP 3A4 является грейпфрутовый сок [18, 19]. Таким образом, существует опасность развития угрожающих жизни последствий пищевого взаимодействия, в т. ч. у практически здоровых лиц, принимающих антигистаминный препарат для самолечения при легких аллергических реакциях и одновременно употребляющих грейпфрутовый сок.
Данный риск был по-разному оценен регуляторными органами разных стран. Например, в Великобритании терфенадин и астемизол переведены в категорию рецептурных средств, а в США оба препарата отозваны с фармацевтического рынка. Этому, в частности, способствовали и результаты специального исследования, проведенного в аптеках Вашингтона. Оно показало, что в 16 из 50 аптек, несмотря на рассылавшиеся предостережения, одному и тому же пациенту одновременно выдали терфенадин и эритромицин, даже не предупредив его, что сочетанный прием данных препаратов опасен [20].
В настоящее время появился целый ряд новых антигистаминных препаратов 2 поколения (эбастин, лоратадин, цетиризин, акривастин, фексофенадин, мизоластин и др.), в связи с чем в литературе дискутируется вопрос, является ли кардиотоксичность групповым свойством всего поколения или присуща лишь отдельным его представителям [13, 21]. В нескольких работах было показано, что новые препараты не влияют на продолжительность QTс, однако исследователи сходятся во мнении, что пока этот вопрос изучен недостаточно, тем более, что у некоторых новых антигистаминных средств в опытах in vitro обнаружена способность блокировать калиевые каналы IKr [22].
К числу мощных ингибиторов этих каналов (IC50мкM) относится и прокинетическое средство цизаприд. В 2000 г. в связи с тяжелыми нарушениями сердечного ритма, в т. ч. с летальными исходами [23], препарат отозван с фармацевтического рынка США, Канады и Великобритании. Примерно за 7 лет широкого медицинского применения цизаприда в США зарегистрировано более 350 спонтанных сообщений о нарушениях сердечного ритма, в т. ч. 103 сообщения о летальных исходах [24, 25]. В целом из разных стран поступило 302 сообщения о смертях, которые связывают с приемом этого препарата [26]. Факторами риска являлись сопутствующие предрасполагающие заболевания и лекарственные взаимодействия. Подобно терфенадину и астемизолу, цизаприд подвергается метаболизму в печени при участии фермента 3A4, поэтому для него характерны аналогичные лекарственные и пищевые взаимодействия [27].
В ходе предрегистрационных клинических исследований цизаприда было зарегистрировано 8 летальных исходов у детей, однако предостережения, касающиеся его применения в педиатрии, не были внесены в маркировку. После отзыва препарата в США FDA обвиняют в сокрытии того факта, что в августе 1996 г. его эксперты пришли к выводу, что препарат нельзя было разрешать для применения в педиатрии [26]. К моменту отзыва цизаприда в FDA поступило 24 сообщения о смертях детей в возрасте до 6 лет.
К числу лекарственных средств, отозванных с фармацевтического рынка вследствие нежелательного влияния на интервал QTс, относится также антибактериальный препарат из группы фторхинолонов грепафлоксацин. Он был добровольно отозван производителем на основании 3 сообщений о сердечной аритмии по типу torsade de pointes без летального исхода и 7 сообщений о смертях вследствие сердечных нарушений, связь которых с препаратом оценивалась как возможная [28].
Удлинение интервала QTс в настоящее время рассматривают как групповое свойство фторхинолонов [29, 30]. В экспериментах на животных при быстром внутривенном введении все исследованные фторхинолоны вызывали удлинение интервала QTс на 2-12 мсек [31]. Однако IC50 разных фторхинолонов отличается более чем на порядок [32]. Наиболее мощными ингибиторами HERG являются спарфлоксацин и грепафлоксацин. При их же применении зарегистрировано наибольшее количество сообщений о развитии тяжелых, в т. ч. фатальных аритмий [28]. Напротив, ципрофлоксацин, самый слабый ингибитор HERG среди фторхинолонов, редко вызывает удлинение QTс.
Спарфлоксацин стал первым фторхинолоном, влияние которого на интервал QTс было изучено на предрегистрационной стадии клинических испытаний. Основанием для изучения кардиотоксичности у людей явились результаты экспериментов на собаках, в которых было выявлено удлинение QT не только при парентеральном, но и энтеральном введении препарата [33]. В настоящее время требование к изучению кардиотоксичности у людей предъявляется регуляторными органами североамериканских и европейских стран ко всем новым фторхинолонам.
В исследовании на 90 здоровых добровольцах мужского пола без факторов риска удлинения QTс было изучено 3 режима дозирования спарфлоксацина: 1) нагрузочная доза 200 мг/сут, затем по 100 мг/сут; 2) нагрузочная доза 400 мг/сут, затем по 200 мг/сут; 3) нагрузочная доза 800 мг/сут, затем по 400 мг/сут [34]. Удлинение QTс при приеме фторхинолона по сравнению с плацебо составило в 1 день 9, 16 и 28 мсек соответственно для первого, второго и третьего режима дозирования. Примерно у 10 % пациентов (здоровых мужчин) QTс превышал 460 мсек – продолжительность, которая были установлена в качестве верхней границы нормы. Поскольку в ряде исследований показано, что женщины более чувствительны к кардиотоксическому действию лекарственных средств [35], можно предположить, что среди них, как и среди больных с факторами риска удлинения QTс, доля таких пациентов может быть значительно выше.
На основании результатов III фазы клинических испытаний было сделано заключение, что серьезные побочных эффекты спарфлоксацина развиваются не чаще, чем при применении препаратов сравнения. Однако уже в первые 8 месяцев после его выхода на фармацевтический рынок Франции регуляторные органы получили 7 сообщений о серьезных кардиотоксических реакциях, включая 3 случая обратимой желудочковой тахикардии и 2 случая внезапной смерти у пациентов с другими факторами риска удлинения QTс [33]. В США база данных FDA содержит 145 сообщений о нежелательных эффектах со стороны сердца при применении спарфлоксацина. По подсчетам, за этот период времени препарат получили примерно 49 тыс. американцев [36].
Грепафлоксацин и спарфлоксацин способны вступать в фармакодинамические взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими QTс, что может приводить к суммированию эффекта и повышению риска аритмий. В то же время, в отличие от антигистаминных средств, для них не характерны фармакокинетические взаимодействия, приводящие к удлинению QTс. Грепафлоксацин, подобно ципрофлоксацину и ряду других фторхинолонов II поколения, может угнетать фермент CYP 1A2 ферментной системы цитохрома Р450, отвечающий за метаболизм теофиллина, однако не вмешивается в метаболизм препаратов, которые взаимодействуют с ферментом CYP 3A4 [37].
Клинические проявления кардиотоксичности также наблюдались при применении левофлоксацина. В литературе описано не менее 12 случаев тяжелых желудочковых аритмий [28, 29]. В базе данных FDA содержится 15 сообщений о желудочковых аритмиях или остановке сердца при приеме препарата (на 10 млн. назначений). Кроме того, 18 аналогичных сообщений связаны с применением рацемической смеси левофлоксацина и офлоксацина [36]. Частота развития аритмий при применении левофлоксацина, по данным мониторинга побочных реакций, составляет не более 0,3 на 100 тыс. назначений [28]. Однако в специальном исследовании при сравнении ЭКГ 23 пациентов до и после приема левофлоксацина в суточной дозе 500 мг у 4 из них было выявлено удлинение интервала QTс более чем на 30 мсек, а у 2 – более чем на 60 мсек. Абсолютное удлинение интервала до более 500 мсек наблюдалось у 4 пациентов. У одного из них, получавшего одновременно амиодарон, развилась аритмия torsades de pointes [39].
Имеющиеся сведения послужили основанием для внесения в маркировку препарата предостережения о редких случаях torsades de pointes. По запросу FDA риск кардиотоксических эффектов левофлоксацина будет дополнительно исследован производителем в опытах in vitro и клинических исследованиях [40].
В декабре 1999 г. FDA разрешил к клиническому применению 2 новых фторхинолона – гатифлоксацин и моксифлоксацин. Оба препарата были тщательно изучены в отношении кардиотоксичности.
В опытах in vitro по силе блокирующего действия на калиевые каналы IKr гатифлоксацин был сопоставим с ципрофлоксацином и уступал большинству новых фторхинолонов. Опыты на животных и предрегистрационные клинические исследования, включавшие 4000 пациентов, в т. ч. 139 пациентов с гипокалиемий и 118 пациентов, принимавших одновременно другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTс, не позволили выявить наличие у препарата проаритмического эффекта [40]. В домаркетинговых исследованиях не было зарегистрировано ни одного случая сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности, связанных с применением гатифлоксацина [40].
В открытом многоцентровом постмаркетинговом исследовании у амбулаторных больных препарат получили 15752 пациента, среди которых 4906 страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или принимали сердечно-сосудистые препараты [41]. Было зарегистрировано 3 сердечно-сосудистых побочных явления – 1 случай инфаркта миокарда, 1 случай застойной сердечной недостаточности и 1 случай боли в груди. Ни в одном из них связь с приемом гатифлорксацина не была подтверждена.
При широком медицинском применении гатифлоксацина в США зарегистрировано 2 аритмии torsades de pointes на 1298196 назначений [40]. В обоих случаях аритмии развились у пациентов с несколькими факторами риска, включая исходные нарушения проводимости (брадикардия, синкопе неизвестной этиологии), сопутствующее использование препаратов, удлиняющих QTс (соталол или флуконазол) и/или электролитные нарушения (гипомагниемия). Установить причинно-следственную связь с приемом гатифлоксацина в обоих случаях крайне сложно.
При изучении моксифлоксацина тенденция к удлинению интервала QTc была выявлена на доклинической стадии [42], поэтому из клинических исследований были исключены большинство пациентов с факторами риска. Тем не менее, в исследованиях приняли участие 228 больных, которые одновременно принимали препараты, способные удлинять QTс (43). Было зарегистрировано 4 случая аритмий неуточненного типа: в трех случаях (3/3780) пациенты не получали сопутствующую лекарственную терапию, в одном случае (1/228) пациент получал препарат, способный удлинять QTс. Аналогичная частота аритмий наблюдалась и в контрольной группе.
Анализ спонтанных сообщений, поступивших из разных стран мира, позволил выявить 1 случай torsades de pointes при лечении моксифлоксацином на более чем 2 млн. назначений, имевший место у пациента с множественными факторами риска желудочковых аритмий (гипокалиемия, коронарная недостаточность, искусственный водитель ритма) [31].
Кардиотоксичность ципрофлоксацина и других фторхинолонов 2 поколения значительно хуже изучена в специальных исследованиях. Однако об их относительно высокой безопасности в этом отношении можно судить на основании многолетнего опыта широкого медицинского применения. Частота посмаркетинговых сообщений о нежелательные явлениях со стороны сердца при применении ципрофлоксацина составляет 9 на 10 млн. назначений, норфлоксацина – 22 на 10 млн. [40].
Другой группой антибактериальных средств, способных вызывать удлинение QTс и сердечные аритмии, являются макролиды. Наряду с наличием у них собственной (внутренней) аритмогенной активности, некоторые макролиды являются мощными ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450, в связи с чем риск проявления их кардиотоксичности значительно повышается вследствие лекарственных взаимодействий. В экспериментах на крысах наиболее выраженный аритмогенный потенциал был выявлен у эритромицина, за ним следовал кларитромицин, далее – азитромицин [44]. Анализ спонтанных сообщений из базы данных MedWatch свидетельствует, что частота кардиотоксических эффектов макролидов у людей коррелирует с результатами, полученными на животных [36].
Механизм удлинения времени реполяризации желудочков сердца под влиянием эритромицина связан с блокадой каналов IKr. При этом данные опытов in vitro, клинических исследований и наблюдений показывают, что влияние эритромицина на интервал QTс в значительной степени зависит от дозы и пути введения. В модели на волокнах Пуркинье препарат не влиял на продолжительность потенциала действия в концентрации 10 мг/л, оказывал небольшой эффект в концентрации 50 мг/л и сильный эффект – в концентрации 100 мг/л [45].
Максимальные концентрации эритромицина в сыворотке крови человека после внутривенного введения в дозе 1 г составляют примерно 30 мг/л, после введения внутрь – около 2-4 мг/л [47, 48]. Таким образом, при внутривенном введении его высокой дозы (4 г/сут) потенциальный риск развития torsades de pointes значительно повышается. К другим факторам риска создания высоких концентраций препарата в крови относятся короткая продолжительность инфузии и тяжелые заболевания печени [48]. Имеются единичные сообщения об удлинении интервала QTс и при длительном инфузионном введении эритромицина в средних дозах [48, 49].
Являясь мощным ингибитором фермента CYP 3A4, эритромицин нарушает метаболизм и повышает концентрации в крови других препаратов, удлиняющих QTс, например, терфенадина и цизаприда. Взаимодействие эритромицина с диуретиками, истощающими запасы калия, может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, является фактором, предрасполагающим к развитию аритмий. Он может вступать в фармакодинамическое взаимодействие с антиаритмическими препаратами классов Iа и III, что приводит к проявлению суммарного влияния на продолжительность интервала QTс [40].
У пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, артериальная гипертензия, пороки сердца), которым эритромицин вводили внутривенно, наблюдалось достоверно большее удлинение QTс (p
При применении кларитромицина аритмии по типу torsades de pointes развивались как на фоне монотерапии, так и при сочетанном приеме с другими препаратами. Хотя кларитромицин несколько уступает эритромицину по ингибирующей активности в отношении фермента 3A4, при его применении сохраняется риск тех же опасных лекарственных взаимодействий, например, с цизапридом. В клинических исследованиях при введении комбинации этих средств отмечалось трехкратное повышение концентраций цизаприда в крови и достоверное удлинение интервала QTс на 25 мсек [51]. Кларитромицин имеет двойной путь выведения из организма, поэтому создание в крови концентраций, превышающих терапевтические, может наблюдаться при тяжелых нарушениях функции печени и/или почек.
Азалид азитромицин в отличие от эритромицина и кларитромицина не влияет на ферментную систему цитохрома P450, поэтому более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий и кардиотоксичности. Тем не менее, согласно данным FDA, имеется 10 сообщений (на 10 млн назначений) о нежелательных эффектах препарата, связанных с удлинением QTс [36].
Структурно близок к макролидам и телитромицин – первый представитель новой группы антибактериальных средств кетолидов. Подобно эритромицину, он является ингибитором фермента CYP 3A4. Таким образом, можно ожидать, что для телитромицина характерны те же лекарственные взаимодействия, что и для эритромицина, и на их фоне – повышенный риск torsades de point [40]. CPMP рекомендовал разрешить телитромицин для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей [52]. FDA в настоящее время взвешивает его соотношение эффективность/безопасность. Наряду с риском удлинения QTс опасения вызывает гепатотоксичность нового антибиотика [52].
Интервал QTc могут удлинять противогрибковые препараты из группы производных имидазола – кетоконазол, итраконазол и флуконазол [53]. Риск развития аритмий при отсутствии факторов, способствующих повышению концентрации производных имидазола в крови, достаточно низкий. Так, при приеме добровольцами кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось удлинение QTc на 5,5 мсек по сравнению с плацебо (p
Все три вышеуказанные производные имидазола способны ингибировать фермент 3A4, однако итраконазол превосходит по активности кетоконазол, который, в свою очередь активнее флуконазола. Для кетоконазола и, особенно, итраконазола основным фактором риска развития аритмий являются лекарственные взаимодействия. Torsades de pointes наблюдались на фоне взаимодействия итраконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом и хинидином.
Ведущее место среди факторов риска для флуконазола из-за длительного периода полувыведения занимает нарушение функции почек, приводящее к кумуляции и созданию высоких концентраций препарата в крови. Значительное повышение концентраций флуконазола, приведшее к torsades de pointes, описано у больного, получавшего препарат в суточной дозе 400-800 мг в течение 5 недель внутривенно, а затем в течение 2 дней – интраперитонеально [55]. Концентрация флуконазола в его крови достигала 216 мг/л (в норме максимальные концентрации составляют 18 и 28 мг/л соответственно для доз 400 и 800 мг). После отмены препарата пароксизмы вентрикулярных аритмий возникали на протяжении 3 суток, пока не произошло падение концентрации флуконазола в крови.
Рецидивы аритмий после первого эпизода torsades de pointes описаны также при применении антипротозойного средства длительного действия пентамидина. У 43-летней женщины, страдающей СПИДом, они повторялись на протяжении 13 суток после отмены препарата [56]. При применении пентамидина зарегистрировано, по крайней мере, 15 сообщений о torsades de pointes [40]. Точный механизм развития аритмий под влиянием пентамидина не известен. В большинстве случаев они наблюдались на фоне нарушений электролитного баланса и сочетанного приема других лекарственных средств, удлиняющих QTс. Пентамидин не относится к ингибиторам фермента 3А4, однако имеет структурное сходство с антиаритмическим препаратом класса Iа прокаинамидом [40]. Его взаимодействие с другими лекарственными средствами, удлиняющими QTc, включая производные имидазола, по-видимому, имеет фармакодинамический характер.
Среди антималярийных препаратов удлинение QTс могут вызывать хинин [57] и галофантрин, особенно в комбинации с мефлохином [58].
К фармакотерапевтическим группам, представители которых наиболее часто вызывают удлинение интервала QTс, относятся антипсихотические препараты. Смертность вследствие сердечно-сосудистых причин среди лиц, страдающих шизофренией, достоверно превышает таковую среди населения в целом [59]. Возможно, что наиболее труднообъяснимые внезапные смерти у этих больных могут быть следствием желудочковых аритмий, развивающихся на фоне применения антипсихотических препаратов.
Большинство антипсихотических средств проявляют электрофизиологические эффекты, характерные для антиаритмических препаратов класса Iа, в связи с чем могут удлинять интервал QTс и индуцировать развитие torsades de pointes. Перед их назначением необходимо проведение ЭКГ и определение уровня калия в сыворотке крови. Параметры этих исследований необходимо контролировать в процессе лечения. В случае выявления удлинения интервала QTс следует снизить дозу препарата [60].
Особенно высоким потенциалом аритмогенного действия обладают тиоридазин, мезоридазон, пимозид, сультоприд, дроперидол и в меньшей степени – галоперидол и хлорпромазин [61 — 63]. Torsades de pointes описана также при применении трифлуоперазина, перициклина, прохлорперазина и флуфеназина.
В июле 2000 г. по запросу FDA фармацевтическая компания Novartis внесла серьезные изменения в маркировку тиоридазина, в которых указывается на риск развития torsades de pointes и внезапной смерти [62]. В связи с угрожающими жизни осложнениями препарат разрешено использовать для лечения шизофрении только в случае непереносимости или неэффективности других лекарственных средств. Противопоказано назначение тиоридазина больным с сердечными аритмиями в анамнезе, пациентам, у которых исходная продолжительность интервала QTс превышает 450 мсек. При удлинении QTс в процессе лечения свыше 500 мсек препарат должен быть отменен. При передозировке необходимо наладить постоянный мониторинг ЭКГ и избегать назначения лекарств, оказывающих дополнительный пролонгирующий эффект на QTс (дизопирамид, прокаинамид, хинидин). По-видимому, те же предосторожности надо соблюдать и при использовании мезоридазона, являющегося активным метаболитом тиоридазина.
За период с 1971 по 1995 гг. в Британский комитет по безопасности лекарств поступило 40 сообщений о torsades de pointes при применении пимозида. В 16 случаях они привели к летальному исходу [63]. Внезапные смерти зарегистрированы у пациентов, одновременно получавших пимозид и кларитромицин, в связи с чем противопоказано сочетанное применение пимозида с макролидами и другими препаратами, ингибирующими фермент 3A4 [64].
Среди более новых антипсихотических средств максимальный риск развития аритмий сопряжен с сертиндолом [65], маркетинг которого в настоящее время приостановлен [66], в меньшей степени – c зипразидоном и рисперидоном. Кетиапин, клозапин и оланзапин оказывают минимальное воздействие на длительность интервала QTс [59].
К числу средств с выраженной кардиотоксичностью относятся трициклические антидепрессанты [67]. Удлинение QTс описано при применении амитриптилина, доксепина, дезипрамина, имипрамина и кломипрамина [67, 68]. При лечении тремя последними препаратами наблюдались случаи внезапной смерти [69].
Внезапные смерти при применении силденафила (Виагра), согласно экспериментальным данным, также могут быть связаны с удлинением интервала QTс и развитием желудочковых тахиаритмий [70].
Список препаратов, приводящих к удлинению QTс и/или развитию torsades de pointes, постоянно растет. Исследование ДНК пациента с исходно нормальной продолжительностью интервала QTс, у которого после приема триметоприм/сульфаметоксазола зарегистрировано его удлинение до более 600 мсек, позволило выявить полиморфизм одного нуклеотида (SNP) в гене MiRP1. Этот ген отвечает за функцию субъединицы в системе калиевых каналов IKr [71]. В случае полиморфизма одного нуклеотида нарушается ток ионов только по данной субъединице, в то время как функция других каналов не нарушается. SNP встречается у 1-2 % населения и может быть причиной избирательной чувствительности некоторых пациентов к эффектам определенных лекарственных средств.
Однако в целом проблема индуцированного лекарствами удлинения QTс, остается еще плохо изученной. Неизвестна частота возникновения torsades de pointes; врачи не имеют сведений о препаратах, которые способны вызывать данное осложнение, в связи с чем не соблюдают должной осторожности и часто не могут выявить причинно-следственную связь между лекарственным средством и развитием аритмии.
Результаты недавно проведенного в США опроса 202 врачей системы первичной помощи и 200 психиатров показали, что 20 % из них, вообще, не слышали о проблеме индуцированного лекарствами удлинения QTс. Лишь 13 % опрошенных указали, что удлинение QTс может приводить к остановке сердца [72]. Для выявления препаратов, связанных с высоким риском torsades de pointes, в настоящее время требуется, как правило, не менее 5-10 лет их широкого применения в медицинской практике.
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать, что удлинение QTс является достаточно широко распространенной нежелательной реакцией лекарственных средств из разных фармакотерапевтических групп. Развитию этой побочной реакции способствуют генетическая предрасположенность; заболевания сердца, особенно застойная сердечная недостаточность, синусная брадикардия и атриовентрикулярная блокада; метаболические нарушения, такие как гипокалиемия или гипомагниемия. Удлинение QTс и torsades de pointes чаще развиваются у женщин и лиц пожилого возраста. Выдвигается предположение о наличии связи между химической структурой лекарственных средств и риском удлинения QTс. В частности, установлено, что ряд препаратов с аритмогенным потенциалом, например, некоторые антиаритмические средства класса III, а также терфенадин, астемизол, цизаприд и галоперидол содержат пара-замещенное фенильное кольцо, соединенное с атомом азота [73].
Для профилактики индуцированного лекарствами удлинения QTс рекомендуют (74):
- не превышать терапевтическую дозу препарата;
- ограничивать дозу пациентам с заболеваниями сердца и другими факторами риска;
- избегать одновременного применения лекарственных средств, замедляющих метаболизм, выведение, удлиняюших QTс или вызывающих гипокалиемию;
- контролировать ЭКГ и уровень калия до начала и в процессе лечения.
При назначении препарата, способного удлинять QTс, желательно предоставить пациенту письменную информацию о всех факторах риска. Список препаратов, способных удлинять QTс, предлагается публиковать в национальных справочниках лекарственных средств [40].
С целью создания базы данных о лекарственных средствах, применение которых сопряжено с риском развития угрожающих жизни аритмий, в марте 2001 г. Джорджтаунский университет создал специальную страничку на сайте www.qtdrugs.org в Интернете (www.torsades.org).
Организаторы надеются, что регистрация на сайте позволит проводить более быстрый скрининг лекарственных средств, способных вызывать torsades de pointes, и разработать генетические тесты для выявления наиболее уязвимых пациентов. С этой целью врачей просят направлять сообщения о всех случаях удлинения QTс, связанных с приемом лекарственных средств. Желательно также предоставление ЭКГ и буккальных мазков пациентов для тестирования ДНК.
В таблице 1 приведены препараты, при применении которых наблюдалось удлинение QTс и/или torsades de pointes. При составлении таблицы использованы данные, приведенные на вышеуказанном сайте, и литературные данные.
